Hiçbir gen varyantı, Alzheimer hastalığı için APOE4 olarak bilinen varyanttan daha büyük bir risk faktörü değildir. Ancak genin beyin hasarını tam olarak nasıl tetiklediği bir muamma.

Şimdi bir çalışma1 sonucu, APOE4 beyindeki hatalı kolesterol işlemeyle ilişkilendirildi. Bu hatalı kolesterol işleme sinir liflerini çevreleyen ve elektriksel aktivitelerini kolaylaştıran yalıtkan kılıflarda kusurlara yol açıyor. Ön sonuçlar, bu değişikliklerin hafıza ve öğrenme eksikliklerine neden olabileceğini ima ediyor. Ve çalışma, beynin kolesterol işlemesini geri kazandıran ilaçların hastalığı tedavi edebileceğini öne sürüyor.

Tucson'daki Arizona Üniversitesi'nde kimyasal biyolog olan Gregory Thatcher, "Bu, kolesterolün doğru yerde olması gerektiği fikrine uyuyor" diyor.

Alzheimer hastalığı olan bir kişiden alınan bir nöron (yeşil), çekirdeği (sarı) çevreleyen alışılmadık bir protein kompleksi (pembe) içerir. Kaynak: Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

Ölgün Lipitler

APOE4'ün tek bir kopyasını miras almak, Alzheimer geliştirme riskini yaklaşık 3 kat artırır; iki kopya olması ihtimali 8 ila 12 kat artırır. APOE4 tarafından kodlanan protein ile beyindeki beyin hücresi ölümüne bağlı bir madde olan yapışkan amiloid plakları arasındaki etkileşimler, ilişkiyi kısmen açıklıyor. Ancak bu etkileşimler hikayenin tamamı değil.

Cambridge'deki Massachusetts Institute of Technology'den (MIT) sinirbilimci Li-Huei Tsai ve meslektaşlarının 16 Kasım 2022’de Nature'da bildirdiği gibi, APOE4, oligodendrositler olarak bilinen yalıtım yapan beyin hücrelerini, bir tür lipit olan yağ molekülü kolesterolü – bütün yanlış yerlerdeki lipit çeşidi - biriktirmek için tetikliyor.

Bu, hücrelerin sinir liflerini miyelin adı verilen lipit açısından zengin bir malzemeden yapılmış koruyucu bir örtü ile örtme kabiliyetine engel olur. Beyindeki elektriksel sinyaller daha sonra yavaşlar ve biliş genellikle zarar görür.

Tsai'nin ekibi daha önce lipit değişikliklerini, nöronlara yapısal destek sağlayan hücreler ve beyin için bağışıklık koruması sağlayan hücreler olmak üzere diğer hücre tiplerindeki arızalara bağlamıştı. Son bulgular, karışıma oligodendrositleri ve bunların temel miyelin fonksiyonlarını eklemektedir.

Massachusetts'teki Boston Üniversitesi'nde sinirbilimci olan Julia TCW, "Gerçekten tüm parçaları bir araya getiriyor" diyor.

 Mavi bir boya, fare beyin örneklerinde lipit seviyelerini gösterir: ikisi (solda) APOE3 adı verilen genetik varyantı olan farelerden ve ikisi (sağda) insanlarda Alzheimer hastalığıyla ilişkilendirilen APOE4 adı verilen varyantı olan farelerden. Elie Dolgin

Kolesterol Trafik Sıkışıklığı

MIT’de Hesaplamalı Biyolog olarak çalışan Manolis Kellis ile çalışan Tsai ve çalışma arkadaşları, APOE4'ün iki, bir kopyası veya hiç kopyası olmayan ve bir dizi Alzheimer hastalığı geçmişi olan 32 ölmüş kişinin prefrontal korteksindeki (beynin bilişsel merkezi) dokudaki gen aktivite modellerini analiz ederek işe başladılar.

Araştırmacılar APOE4'ten etkilenen beyin hücrelerini incelediklerinde, lipitleri metabolize eden birçok sistemde anormallikler kaydettiler. Ancak Tsai, oligodendrositlerin kolesterolü işleme biçimindeki kusurların "özellikle şiddetli" göründüğünü söylüyor.

Ekip, APOE geninin çeşitli biçimleriyle insan oligodendrosit kültürleri oluşturdu. Grubun bulduğu APOE4 varyantına sahip hücreler, kolesterolü iç organellerin içinde biriktirme eğilimindeydi. Nispeten düşük miktarlarda kolesterol çıkardılar, bu da onları miyelin kılıfları oluşturmada daha az becerikli hale getirdi.

Araştırmacılar daha sonra APOE4 taşıyan hücreleri, kolesterolün uzaklaştırılmasını uyaran ilaç siklodekstrin ile tedavi ettiler. Bu, miyelin oluşumunun geri kazanılmasına yardımcı oldu. Araştırmacılar ayrıca, APOE4'ün iki kopyasına sahip farelerde, siklodekstrinin beyindeki kolesterolü dışarı attığını, kolesterolün miyelin kılıflarına akışını iyileştirdiğini ve hayvanların bilişsel performansını artırdığını bulmuşlardır.

Kolesterol Avcısı

Fare bulguları, Florida, Gainesville'deki ilaç üreticisi Cyclo Therapeutics tarafından 2020'de bildirildiği üzere, özel bir ilaç erişim programı kapsamında benzer bir siklodekstrin formülasyonu alan Alzheimer'lı bir kişinin deneyimiyle örtüşüyor. Şirket, bireyin bilişsel işlevlerinin 18 aylık tedavi boyunca sabit kaldığını söylüyor.

Bununla birlikte, siklodekstrin beyindeki lipit dengesizliklerini düzeltmek için ideal olmayabilir. Tsai'nin laboratuvarında sinirbilimci ve son çalışmanın ortak yazarlarından biri olan Leyla Akay, "Bu bir tür balyoz" diyor. "Sadece kolesterolü hücrelerden kurutur."

Ancak Tsai ve ekibi, kolesterol düzensizliğini Alzheimer araştırma haritasına koymaya yardımcı olduklarına göre artık daha iyi tedaviler ortaya çıkabilir. Cleveland, Ohio'daki Case Western Reserve Üniversitesi'nde biyokimyacı olan Irina Pikuleva, "Bu çalışma, beyindeki kolesterolün önemini vurguluyor" diyor ve "şimdi beyin kolesterolünü hedeflemek için mevcut tüm stratejileri denememiz gerekiyor."

Levent Aslan

Nature dergisinden alınmıştır.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03724-2

Biraz da sözünü ettiğimiz APOE geni hakında bilgiler verelim. APOE geni nedir?

ApoliPoprotein E (APOE). En yaygın Alzheimer hastalığı tipi genellikle 65 yaşından sonra başlar (geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı). Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkili en yaygın gen, apolipoprotein E (APOE) adı verilen bir risk genidir. APOE’nin 3 yaygın formu (varyantı) vardır.

APOE'nin üç yaygın formu vardır:

En az yaygın olan APOE e2, Alzheimer riskini azaltır.

APOE e4 - biraz daha yaygın - Alzheimer riskini artırır ve hastalığa daha erken yaşta yakalanma ile ilişkilidir. Genel popülasyonun yaklaşık %15 ila %25'i bir APOE e4 aleli (gen çifti) taşır.

APOE e3 - en yaygın olanı - Alzheimer riskini etkilemiyor gibi görünüyor.

Bir APOE genini annenizden, diğerini babanızdan aldığınız için, APOE geninin iki kopyasına sahipsiniz. En az bir APOE e4 genine sahip olmak, Alzheimer hastalığına yakalanma riskinizi iki ila üç kat artırır. İki APOE e4 geniniz varsa, riskiniz daha da yüksektir, yaklaşık sekiz ila on iki kat.

Ancak bir veya iki APOE e4 genine sahip olan herkes Alzheimer hastalığına yakalanmaz. Öte yandan hastalık, APOE e4 genine bile sahip olmayan birçok insanda ortaya çıkabiliyor.  Bu da APOE e4 geninin riski etkilediğini ancak bir neden olmadığını düşündürüyor. Diğer genetik ve çevresel faktörler muhtemelen Alzheimer hastalığının gelişiminde yer almaktadır.

Lipit Nedir?

Lipitler doymuş ve doymamış yağlar olarak ikiye ayrılan ve tüm canlıların yapısında bulunan temel organik bileşiklerden biridir. Doymamış yağlar oda sıcaklığında sıvı halde bulunur. Doymuş yağlar ise oda sıcaklığında katı halde bulunur.