Farelerde yapılan bir çalışma, genler üzerinde meydana gelen değişikliklerin ne olduğunu tespit etmişe benziyor. Bu deneyler bize değişikliklerin genetik kodun kendisinden ziyade DNA’nın organize edilip düzenlendiği merkezde meydana gelen değişiklikler olduğunu göstermektedir.

13 Yıldır süregelen uluslararası bir çalışmada, ilk kez epigenetik olarak da bilinen DNA'nın organize olma ve düzenlenme biçimindeki bozulmanın, genetik kodun kendisindeki değişikliklerden bağımsız olarak bir organizmada yaşlanmayı tetikleyebileceği görüldü.

Önce epigenetik nedir, buna bakalım. Epigenetiğin tanımını epigenetiği keşfeden adamla yapalım.

Epigenetik, bir bilim dalı olarak 1942 yılında Conrad Waddington tarafından kullanılmıştır. Waddington, bu ifadeyi vücuttaki hücrelerin aynı DNA dizilimlerine sahip olmasına ragmen farklı genleri ifade etmelerini açıklamak amacıyla kullanmıştır.  Örnek olarak kas ve kemik hücrelerindeki aynı genetik koda sahip hücrelerde ifade edilen proteinlerin birbirinden farklı olduğunu söyleyebiliriz.

 Epigenetik bilimi kalıtımsal olup genotipik olmayan, fenotipik değişimleri inceler. Bu değişimler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilese de DNA dizisinde hiç bir değişikliğe sebep olmaz.

Çalışma, epigenetik bilgideki bir bozulmanın farelerin yaşlanmasına neden olduğunu ve epigenomun bütünlüğünün geri kazanılmasının bu yaşlanma belirtilerini tersine çevirdiğini gösteriyor, demiştik.  

Raporun kıdemli yazarı ve Harvard Tıp Fakültesi Blavatnik Enstitüsü'nde genetik profesörü David Sinclair ve Paul F. Glenn Yaşlanma Araştırma Biyolojisi Merkezi Başkanı; “Bizim çalışmamızın, memelilerde yaşlanmanın birincil itici gücün epigenetik değişim olduğunu gösteren ilk çalışma olduğuna inanıyoruz." dedi.

Ekibin kapsamlı deney serisi, DNA değişikliklerinin yaşlanmanın tek ve hatta ana nedeni olmadığına dair uzun zamandır beklenen onayını sağlıyor. Aksine, bulgular, kromozomları oluşturan DNA ve proteinlerin kompleksi olan kromatindeki kimyasal ve yapısal değişikliklerin, genetik kodun kendisini değiştirmeden yaşlanmayı beslediğini gösteriyor.

Bu noktada ‘kromatin nedir?’ ‘Kromatin ne işe yarar?’ sorularını da sormamız gerekiyor.

Kromatin, insan ve diğer yüksek organizmaların hücrelerinde bulunan kromozomları oluşturan DNA ve proteinlerin bir karışımını ifade eden bir yapıdır. Proteinlerin çoğu, yani histonlar, bir genomdaki büyük miktardaki DNA'yı hücre çekirdeğine sığabilecek şekilde oldukça kompakt bir biçimde paketler.

Sinclair laboratuvarında genetik araştırma görevlisi olan ortak yazar Jae-Hyun Yang, "Bulguların yaşlanma sürecine bakış açımızı ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkların tedavisine yaklaşım şeklimizi değiştireceğini umuyoruz" dedi.

Mutasyonların Ötesinde

Yaşlanmayı araştıran bilim insanları için en ciddi soru buna neyin sebep olduğudur.

Onlarca yıldır, bu alanda hüküm süren bir teori, yaşlanmanın DNA'daki değişikliklerin, özellikle de zamanla daha fazla genin düzgün çalışmasını engelleyen genetik mutasyonların birikmesinden kaynaklandığıydı. Bu arızalar da hücrelerin kimliklerini kaybetmelerine, dolayısıyla doku ve organların parçalanmasına, hastalığa ve nihayetinde ölüme yol açmasına neden olur.

Bununla birlikte, son yıllarda yapılan araştırmalar, hikayede daha fazlası olduğunu ima ediyor.

Örneğin, bazı araştırmacılar, yüksek mutasyon oranlarına sahip bazı insanların ve farelerin erken yaşlanma belirtileri göstermediğini buldular. Başka araştırmacılar da birçok yaşlı hücre tipinin çok az mutasyona sahip olduğunu veya hiç mutasyona sahip olmadığını gözlemledi. Yani mutasyon yaşlanmayı tetikleyen tek unsur değildi.

Araştırmacılar, yaşlanmaya neden olan DNA değişikliklerini veya onun yerine başka nelerin çalıştığını merak etmeye başladılar. Böylece olası suçluların listesi büyüdü. Olağan şüpheliler arasında epigenetik değişimler de vardı.

Epigenetiğin bir bileşeni, DNA'yı sıkıca bir araya getirilmiş kromatine bağlayan ve gerektiğinde bu DNA'nın sarmalanmamış kısımlarını çözen histonlar gibi fiziksel yapılardır. Genler, bir araya geldiklerinde erişilemezler, ancak kopyalanmaları ve sarmal oluşturduklarında proteinleri üretmek için kullanılmaları mümkündür. Böylece epigenetik faktörler, herhangi bir zamanda herhangi bir hücrede hangi genlerin aktif veya inaktif olduğunu düzenler.

Bu epigenetik moleküller, gen aktivitesi için bir geçiş işlevi görerek hücre tipini ve işlevini tanımlamaya yardımcı olur. Bir organizmadaki her hücre temelde aynı DNA'ya sahip olduğundan, bir sinir hücresini bir kas hücresinden ya da bir akciğer hücresinden ayıran şey, belirli genlerin açılıp kapanmasıdır.

Sinclair laboratuvarında eski bir doktora sonrası araştırmacısı olan ve şu anda Tokyo’da Keio Üniversitesi Tıp Fakültesinde bulunan Motoshi Hayano ile araştırmannın ilk ortak yazarı olan Yang, "Epigenetik, bir hücrenin işletim sistemi gibidir, ona aynı genetik materyali farklı şekilde nasıl kullanacağını söyler." dedi.

1990'ların sonunda ve 2000'lerin başında, Sinclair'in laboratuvarı ve diğerleri, maya ve memelilerde epigenetik değişikliklerin yaşlanmaya eşlik ettiğini gösterdi. Yine de bu değişikliklerin yaşlanmayı tetiklediğini mi yoksa bunun bir sonuç mu olduğunu söyleyemediler.

Sinclair'in ekibi, epigenetiği genetik değişikliklerden ayırmayı ve epigenetik bilgideki bir bozulmanın aslında farelerde yaşlanmaya katkıda bulunduğunu, doğrulamayı şu anki araştırmaya kadar yapmamıştı.

ICE fareleri

Ekibin ana deneyi, laboratuvar farelerinin DNA'sında geçici, hızlı iyileşen kesikler (kırılmalar) yaratmayla ilgiliydi. Bu kırılmalar, memeli hücrelerinin nefes alma, güneş ışığına ve kozmik ışınlara maruz kalma ve belirli kimyasallarla temas gibi şeylere tepki olarak her gün deneyimledikleri düşük dereceli, devam eden kromozom kırılmalarını taklit ediyordu. Yani bir nevi doğada yaşananları laboratuvar ortamında yaratmaktı amaç.

Araştırmada, yaşlanmanın bu süreçten kaynaklanıp kaynaklanmadığını test etmek için araştırmacılar, yaşamı hızlıca ileri sarmaya benzer bir simulasyonda bu kesiklerin sayısını arttırdı. Ekip ayrıca, DNA kırılmalarının çoğunun farelerin DNA'sının genleri oluşturan segmentler olan kodlama bölgelerinde yapılmamasını da sağladı. Bu, hayvanların genlerinin mutasyon geliştirmesini engelledi. Bunun yerine, kırılmalar DNA'nın katlanma şeklini değiştirdi.

Sinclair ve meslektaşları, sistemlerine epigenomdaki indüklenebilir değişikliklerin kısaltması olan ICE adını verdiler. (Inducable Changes to Epigenome). İlk başta, epigenetik faktörler normal genleri düzenleme işlerini durdurdu ve onarımları koordine etmek için DNA kırılmalarına taşındı. Daha sonra, faktörler orijinal konumlarına geri döndü.

Ancak zaman geçtikçe işler değişti. Araştırmacılar, bu faktörlerin "dikkatinin dağıldığını" ve kırıkları tamir ettikten sonra orijinal konumlarına dönmediğini fark ettiler. Epigenom dağınık hale geldi ve orijinal bilgisini kaybetmeye başladı. Kromatin, epigenetik arızanın ayırt edici özelliği olarak yanlış kalıplarda yoğunlaştı ve çözülmedi.

Fareler genç epigenetik işlevlerini kaybettikçe, yaşlı görünmeye ve öyle davranmaya başladılar. Araştırmacılar, yaşlanmayı simgeleyen biyobelirteçlerde artış gördüler. Hücreler, kas veya deri hücreleri gibi, kimliklerini kaybetti. Doku fonksiyonu bozuldu. Organlar iflas etti.

Ekip, Sinclair'in laboratuvarı tarafından yakın zamanda geliştirilen bir araç kullanarak farelerin kaç yaşında olduğunu, kronolojik olarak gün veya ay şeklinde değil, genomdaki kaç bölgenin normalde onlara bağlı metil gruplarını kaybettiğine bağlı olarak yani "biyolojik olarak" ölçtü. Deneye söz konusu olan ICE fareleri aynı zamanda doğan tedavi edilmemiş farelerle karşılaştırıldığında, önemli ölçüde daha fazla yaşlandı.

Yazarlar, epigenetik süreçleri kontrol eden molekülleri manipüle etmenin DNA mutasyonlarını tersine çevirmekten daha kolay olması nedeniyle, çalışmanın yaşa bağlı hasarı önlemek veya tedavi etmek için genetikten ziyade epigenetiğe odaklanan yeni yollar gösterdiğini söylüyor.

İlk olarak, sonuçların daha büyük memelilerde ve insanlarda tekrarlanması gerekiyor. İnsan olmayan primatlarla ilgili çalışmalar halen devam etmektedir.

Sinclair, "Bu sonuçların, yaşlanmayı kontrol etme yeteneğimizde bir dönüm noktası olarak görülmesini umuyoruz" dedi. "Bu, karmaşık bir hayvanın biyolojik yaşı üzerinde kesin kontrole sahip olabileceğimizi gösteren ilk çalışma; onu istediğimiz zaman ileri ve geri götürebileceğiz.”

Tekrar Genç Olmak

Ardından, araştırmacılar farelere, neden oldukları epigenetik değişiklikleri tersine çeviren bir gen terapisi verdi. Sinclair, "Arızalı bir bilgisayarı yeniden başlatmak gibi bir şey," dedi bu çalışma için.

Terapi, üç gen ortaya çıkardı. Kök hücrelerde aktif olan ve olgun hücrelerin daha önceki bir duruma geri sarılmasına yardımcı olabilen, birlikte OSK olarak adlandırılan, Oct4, Sox2 ve Klf4 adlı bir gen üçlüsü. (Sinclair'in laboratuvarı, 2020'de kör farelerde yeniden görmeyi sağlamak için bu kokteyli kullandı.)

ICE farelerinin organları ve dokuları genç durumlarına geri döndü.

Sinclair, terapinin "hücrelerin gençken sahip oldukları epigenetik bilgileri geri yüklemelerine yol açan bir epigenetik programı harekete geçirdiğini" söyledi. "Kalıcı bir sıfırlama."

Ancak, OSK tedavisinin tam olarak nasıl başarıldığı belirsizliğini koruyor.

Bu aşamada Sinclair, keşfin, memeli hücrelerinin epigenetik yazılımın bir tür yedeğe (kopyasına) sahip olduğu hipotezini desteklediğini söylüyor.

Yang, şu ana kadar gerçekleştirilen deneyler, ekibin "epigenomun manipüle edilmesiyle yaşlanmanın ileri ve geri sürülebileceği" sonucuna vardığını belirtti.

Sonuç Yorum

ICE yöntemi, araştırmacılara epigenetiğin yaşlanma ve diğer biyolojik süreçlerdeki rolünü keşfetmeleri için yeni bir yol sunuyor.

ICE farelerinde ortalama iki buçuk yıllık fare ömrünün sonuna doğru değil, yalnızca altı ay sonra yaşlanma belirtileri geliştiği için, bu yaklaşım aynı zamanda yaşlanmayı inceleyen araştırmacılar için zamandan ve paradan tasarruf sağlıyor.

Başka araştırmacılar, yaşlı organizmalarda kaybolan epigenetik bilginin nasıl geri yüklenebileceğini keşfetmek için OSK gen terapisinin ötesine de bakabilir.

Yang, "Epigenomu manipüle etmenin ilaçlar ve hafif stres oluşturan küçük moleküllü kimyasallar gibi başka yolları da var." dedi. "Bu çalışma, hücreleri ve dokuları gençleştirmek amacıyla diğer yöntemleri uygulama konusunda da bir kapı açıyor."

Sinclair, çalışmanın diğer bilim insanlarına, insanlarda kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet, nörodejenerasyon ve kırılganlık gibi yaşa bağlı hastalıkları ve durumları önlemek ve ortadan kaldırmak için yaşlanmayı nasıl kontrol edeceklerini araştırma konusunda ilham vermesini umuyor.

"Bunların hepsi, ortaya çıktıklarında neredeyse çok geç olan ancak ilaçlarla tedavi etmeye çalıştığımız, yaşlanma belirtileridir." dedi.

Amaç, insan sağlığı süresini uzatmak için yaşlanmanın temel nedenlerini ele almak olacaktır: bir kişinin sadece hayatta değil, aynı zamanda iyi kaldığı yıl sayısını arttırmak.

Tıbbi uygulamalar çok uzakta ve çoklu hücre ve hayvan modellerinde kapsamlı deneyler gerektirecek. Ancak Sinclair, bilim adamlarının bu tür hayalleri gerçekleştirmek için büyük düşünmeleri ve denemeye devam etmeleri gerektiğini söyledi.

Yang, "Yaşlı veya hasta birini alıp tüm vücudunu veya belirli bir organını tekrar gençleştirmekten bahsediyoruz, böylece hastalık ortadan kalkıyor" dedi. “Bu büyük bir fikir. Genelde ilaç yapma şeklimiz bu değil.”

Kaynak: Harvard Universitesi Tıp Fakültesi web sitesinden faydalanılmıştır.