Orak Hücre Anemisi’nin ( Ya da Orak Hücre Hastalığı) CRISPR/Cas9 isimli gen tedavisi yönteminin FDA (US Food and Drug and Administration – Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından onaylanması gerek tıp dünyasındaki gelişim gerekse insanlığın bedene bakışındaki değişimi gösteriyordu.  FDA, Casgevy ve Lifegenia tedavi yöntemleri olarak bilinen iki gen tedavisi yöntemlerinin 12 yaş ve üzeri kişiler için onaylandığını, acil etiketiyle 8 Aralık 2023 tarihinde duyurmuştu.

Ayrıca, bu tedavilerden biri olan Casgevy (Cas9), bir tür yeni genom düzenleme teknolojisini kullanan ve gen tedavisi alanında yenilikçi bir ilerlemenin sinyalini veren, FDA onaylı ilk tedavidir.

Biraz SCD hastalığından söz edelim. Orak hücre hastalığı (Sickle Cell Disease), ABD'de yaklaşık 100.000 kişiyi etkileyen kalıtsal kan bozukluğudur. En çok Afrika kökenli Amerikalılarda görülür ve daha az yaygın olmasına rağmen İspanyol kökenli Amerikalıları da etkiler. Tabi ki sadece ABD’de değil İtalya’da güney bölgelerinde, Yunanistan’da kuzey bölgelerinde ve ülkemizin güney bölgelerinde görülür. Sicilya, Orta Doğu Ülkelerinde ve Hindistan’da yaygındır. Ülkemizdeki sıklığı %0.3 ile % 0.6 olarak değişse de Çukurova Bölgesinde bir anda %3-44 aralığına fırlar. ABD dâhil olmak üzere gezegenimizde her yıl 300.000 kişi bu hastalıkla dünyaya gelmektedir. Çok ciddi bir şekilde ölüm riski taşır ve ülkelere göre yaşam boyu farklılık gösterir. Örneğin Türkiye’de bu hastalığı taşıyan erkeklerde yaşam beklentisi 34 iken bu oran ABD’de 42’dir. Kadınlarda ömür Türkiye’de 40 olarak tespit edilmişken Amerikan kadınlarında yaşam beklentisi 48 yaş olarak tahmin edilmektedir.

Orak hücre hastalığındaki temel sorun, kırmızı kan hücrelerinde bulunan ve vücut dokularına oksijen sağlayan bir protein olan hemoglobinde meydana gelen bir mutasyondur. Bu mutasyon, kırmızı kan hücrelerinin “hilal” veya "orak" şekli geliştirmesine neden olur. Bu deformasyona uğramış kırmızı kan hücreleri, kan damarlarındaki akışı kısıtlar ve vücut dokularına oksijen dağıtımını sınırlandırarak, vazo-oklüzif olaylar (VOE'ler) veya vazo-oklüzif krizler (VOC'ler) olarak adlandırılan ciddi ağrı ve organ hasarına yol açar. Bu olayların veya krizlerin tekrarlaması yaşamı tehdit eden sakatlıklara ve/veya erken ölüme yol açabilir.

Vazo Okluzif Olaylar (VOE) Nedir?

Orak ya da hilal şeklini almış eritrositlerin mikrosirkülasyondan (besin maddelerinin dokulara taşınması ve hücresel atıkların uzaklaştırılması) geçiş hızını azaltan etkenler eritrositlerin endotele adezyonuna, eritrosit dehidratasyonuna ve vazomotor disregülasyona yol açarak vazo-oklüzyonu oluşturur. Bu oklüzyon özellikle kemik iliğinde görülür ve nekroza (canlı dokunun ya da canlı dokudaki hücrelerin bölgesel olarak ölümünün yanı sıra geri dönüşü mümkün olmayan bozulmaların en son dönemi)  yola açabilir.

Vazo Okluzif Krizler (VOC) Nedir?

En yaygın ve ağrılı krizdir. El- ayak sendromuna bağlı olarak yumuşak dokuda şişlik, bölgesel ısı artışı, ekstremitelerde küçük kemiklerde ısı artışı olur. Ateş, abdominal ağrı, pnömoni, felç görülür.

CRISPR/Cas9, hedeflenen bölgelerdeki DNA'yı kesmek üzere yönlendirilebilir ve böylece DNA'nın kesildiği yerde doğru bir şekilde düzenleme (kaldırma, ekleme veya değiştirme) olanağı sağlanır. Genetik yapısı düzeltilmiş olan kan kök hücreleri hastaya geri nakledilir ve burada kemik iliğine aşılanır (bağlanır ve çoğalır) ve oksijen dağıtımını kolaylaştıran bir tür hemoglobin olan fetal hemoglobin (HbF) üretimini arttırır. Böylelikle orak hücre hastalığı olan hastalarda artan HbF seviyeleri, kırmızı kan hücrelerinin oraklaşmasını önler.

Lyfgenia hücre bazlı bir gen tedavisidir, genetik modifikasyon için bir lentiviral vektör (gen dağıtım aracı) kullanır ve orak hücre hastalığı ve damar tıkayıcı olay geçmişi olan 12 yaş ve üzeri hastalar için onaylanmıştır. Lyfgenia ile hastanın kan kök hücreleri, orak hücre hastalığından etkilenmeyen kişilerde üretilen normal yetişkin hemoglobini olan hemoglobin A'ya benzer şekilde işlev gören, gen terapisinden türetilmiş bir hemoglobin olan HbAT87Q'yu üretecek şekilde genetiği değiştirilmektedir. HbAT87Q içeren kırmızı kan hücrelerinin orak şekline dönüşümü ve kan akışını engelleme riski daha düşüktür. Bu yeniden düzenlenmiş edilmiş kök hücreler daha sonra hastaya teslim edilir.

Her iki yöntemde de hastaların değiştirilmiş kendi kan kök hücreleri hematopoietik (kan) kök hücre naklinin bir parçası olarak tek seferlik, tek dozlu infüzyon olarak geri verilir. Tedaviden önce, hastanın kendi kök hücreleri toplanır ve ardından hastanın, miyeloablatif şartlandırmaya (yüksek doz kemoterapiye) tabi tutulması gerekir.  Casgevy veya Lyfgenia alan hastalar, her bir ürünün güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için uzun vadeli bir çalışmada takip edilmelidir.

Rakamlarla Casgevy

Düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, ağız yaraları, mide bulantısı, kas-iskelet sistemi ağrısı, karın ağrısı, kusma, ateşli nötropeni (ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayısı), baş ağrısı ve kaşıntı gibi yan etkilere rağmen tedavi rakamları oldukça etkileyicidir.

Hastaların taramadan önceki iki yılın her birinde protokolle tanımlanmış en az iki şiddetli VOC geçmişi vardı. Birincil etkililik sonucu, 24 aylık takip süresi boyunca en az 12 ardışık ay boyunca şiddetli VOC epizodlarının yaşanmamasıydı. Toplam 44 hasta Casgevy ile tedavi edildi. Değerlendirilebilecek kadar takip süresi olan 31 hastanın 29'unda (%93,5) bu sonuç elde edildi. Tedavi edilen tüm hastalar, hiçbir hastada greft yetmezliği veya greft reddi yaşanmadan başarılı bir engraftrasyon elde etti.

Rakamlarla Lyfgenia

Lyfgenia'nın güvenliği ve etkinliği, orak hücre hastalığı olan ve 12 ila 50 yaşları arasındaki VOE geçmişi olan hastalarda yapılan tek taraflı, 24 aylık, çok merkezli bir çalışmadan elde edilen verilerin analizine dayanmaktadır. Etkililik, Lyfgenia infüzyonundan sonraki 6 ila 18 ay arasında VOE'lerin (VOE-CR) tamamen çözülmesine dayanarak değerlendirildi. 32 hastanın 28'i (%88) bu süre zarfında VOE-CR'ye ulaştı.

En yaygın yan etkiler arasında stomatit (dudaklarda, ağızda ve boğazda ağız yaraları), düşük trombosit seviyeleri, beyaz kan hücreleri ve kırmızı kan hücreleri ve kemoterapiyle uyumlu febril nötropeni (ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayımı) vardı.

Lyfgenia ile tedavi edilen hastalarda hematolojik malignite (kan kanseri) ortaya çıkmıştır. Lyfgenia'nın etiketinde bu riske ilişkin bilgilerin yer aldığı bir kara kutu uyarısı bulunmaktadır. Bu ürünü alan hastalar bu maligniteler açısından ömür boyu izlenmelidir.

Tarih : 17.02.2024

Kaynak : https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease#:~:text=Casgevy%2C%20a%20cell%2Dbased%20gene,type%20of%20genome%20editing%20technology.